Selumetinib offre nuova speranza agli adulti con neurofibromatosi di tipo 1

Un importante studio internazionale ha dimostrato per la prima volta l’efficacia e la sicurezza di selumetinib negli adulti affetti da neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) con neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili. I risultati dello studio KOMET, pubblicati su The Lancet, aprono nuove prospettive terapeutiche per una condizione che fino ad oggi aveva opzioni di trattamento molto limitate negli adulti.

Cos’è la neurofibromatosi di tipo 1 e perché rappresenta una sfida medica

La neurofibromatosi di tipo 1 è una malattia genetica rara ed eterogenea causata da varianti patogene nel gene soppressore tumorale NF1 (neurofibromin 1). Questa condizione colpisce circa una persona ogni 2.500-6.000 individui e si associa a una riduzione dell’aspettativa di vita di 8-15 anni rispetto alla popolazione generale.

Le manifestazioni cliniche della NF1 sono diverse e coinvolgono tipicamente più sistemi di organi. I neurofibromi plessiformi sono tumori delle guaine nervose che si sviluppano fino al 50% degli individui con NF1. Sebbene siano generalmente presenti dalla nascita, questi tumori possono continuare a manifestarsi durante la tarda adolescenza e l’età adulta.

I neurofibromi plessiformi possono causare sintomi clinici significativi come dolore cronico, deturpazione, disfunzione motoria e compressione di strutture vitali. Inoltre, presentano il potenziale per la trasformazione maligna, con un rischio cumulativo del 15,8% di sviluppare tumori maligni delle guaine nervose periferiche. Tutti questi fattori possono influire negativamente sulla qualità di vita dei pazienti.

Lo studio KOMET: un approccio rivoluzionario nella ricerca

Lo studio KOMET rappresenta il primo trial internazionale, randomizzato, controllato con placebo condotto negli adulti con NF1 e neurofibromi plessiformi. Questo studio multicentrico di fase 3 ha coinvolto 145 partecipanti adulti (età ≥18 anni) provenienti da 33 centri in 13 paesi diversi, tra cui Australia, Brasile, Canada, Cina, Francia, Germania, Italia, Giappone, Polonia, Russia, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti.

I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere selumetinib orale 25 mg/m² due volte al giorno o placebo per cicli di 28 giorni. L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (risposta parziale o completa confermata) entro il ciclo 16, valutato attraverso analisi volumetrica di risonanza magnetica e revisione centrale indipendente secondo i criteri REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis).

Risultati promettenti: efficacia dimostrata di selumetinib

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando l’efficacia di selumetinib nel ridurre il volume dei neurofibromi plessiformi negli adulti. Il tasso di risposta obiettiva entro il ciclo 16 è stato del 20% (14 su 71 partecipanti) nel gruppo selumetinib rispetto al 5% (4 su 74 partecipanti) nel gruppo placebo, con una differenza statisticamente significativa (p=0,011).

Particolarmente notevole è stata la rapidità della risposta: il tempo mediano per raggiungere la prima risposta obiettiva è stato di soli 3,7 mesi. Tra i partecipanti che hanno risposto al trattamento con selumetinib, l’86% ha mantenuto la risposta per almeno 6 mesi, mentre il restante 14% è rimasto in risposta al momento dell’ultima valutazione disponibile.

I partecipanti che hanno mostrato una risposta obiettiva hanno registrato una riduzione media del volume del neurofibroma plessiforme target del 36,6% rispetto al basale al ciclo 16, un risultato clinicamente significativo e rilevante per la durata del trattamento di 16 cicli.

Miglioramento del dolore e della qualità di vita

Oltre alla riduzione del volume tumorale, lo studio ha documentato miglioramenti significativi nella gestione del dolore. I partecipanti con un punteggio di intensità del dolore cronico di almeno 3 al basale hanno mostrato una maggiore riduzione del punteggio al ciclo 12 con selumetinib rispetto al placebo.

La riduzione del dolore cronico osservata nel gruppo selumetinib è stata clinicamente significativa, raggiungendo la soglia di differenza di punteggio significativa di almeno 2 punti. È stato osservato un miglioramento costante del dolore cronico in seguito al trattamento con selumetinib in diverse popolazioni con diverse soglie di dolore basale.

Inoltre, si è registrata una maggiore diminuzione dei punteggi del dolore acuto con selumetinib rispetto al placebo, così come una riduzione dell’interferenza del dolore correlato ai neurofibromi plessiformi con il funzionamento quotidiano. Una riduzione relativa del 27% nell’uso di farmaci antidolorifici è stata osservata nel gruppo selumetinib rispetto al 14% nel gruppo placebo al ciclo 12.

Profilo di sicurezza gestibile e nessuna nuova preoccupazione

I risultati di sicurezza dello studio KOMET sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di selumetinib. Il 100% dei partecipanti nel gruppo selumetinib e il 92% di quelli nel gruppo placebo ha riportato almeno un evento avverso, ma la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1 o 2.

Gli eventi avversi più frequentemente riportati nel gruppo selumetinib sono stati dermatite acneiforme (59%), aumento della creatina fosfochinasi nel sangue (45%) e diarrea (42%). Nel gruppo placebo, gli eventi più comuni sono stati COVID-19 (20%), nausea (16%) e affaticamento (14%).

Il 27% dei partecipanti nel gruppo selumetinib e il 15% di quelli nel gruppo placebo ha avuto almeno un evento avverso di grado 3. Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza durante la valutazione dei risultati di laboratorio, segni vitali, elettrocardiogrammi o esami oftalmologici.

Significato clinico e implicazioni future

Lo studio KOMET rappresenta una pietra miliare nel trattamento della NF1 negli adulti, fornendo la prima evidenza robusta dell’efficacia di un trattamento farmacologico in questa popolazione. Fino ad ora, le opzioni terapeutiche per gli adulti con NF1 e neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili erano estremamente limitate.

Selumetinib era già approvato per i bambini (età ≥2-17 anni) con NF1 e neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili dalla FDA americana nell’aprile 2020 e successivamente dall’Agenzia Europea dei Medicinali. L’approvazione si basava sui risultati dello studio SPRINT pediatrico, in cui selumetinib aveva mostrato un tasso di risposta complessiva del 68%.

La differenza nei tassi di risposta tra lo studio pediatrico SPRINT (68%) e lo studio adulto KOMET (20%) probabilmente riflette le differenze nel disegno dello studio e il fatto che l’endpoint primario per KOMET è stato valutato dopo un periodo più breve (16 cicli rispetto a un numero mediano di 36 cicli nell’analisi primaria di SPRINT).

L’importanza di strumenti di valutazione specifici

Un aspetto particolarmente innovativo dello studio KOMET è stato l’utilizzo di strumenti di valutazione specifici per la malattia. È stato utilizzato il PAINS-pNF (Pain Intensity Scale for Plexiform Neurofibromas), un adattamento specifico per NF1-neurofibroma plessiforme della scala NRS-11, sviluppato dal National Cancer Institute sulla base di ricerche qualitative approfondite.

Questo strumento è progettato per valutare specificamente l’intensità del dolore correlato ai neurofibromi plessiformi, piuttosto che tutte le possibili fonti di dolore che gli adulti con NF1 possono avere. L’utilizzo di PAINS-pNF per valutare l’intensità del dolore, anziché la scala NRS-11 originale che non è specifica per la malattia, rappresenta un punto di forza chiave dello studio KOMET.

Prospettive future e continuazione della ricerca

Lo studio KOMET continua oltre l’analisi primaria, con tutti i partecipanti che hanno l’opportunità di ricevere selumetinib in una fase di accesso esteso. Questo permetterà di raccogliere dati aggiuntivi sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine del trattamento.

Il follow-up aggiuntivo dei partecipanti che hanno effettuato il crossover aiuterà a valutare l’effetto del passaggio a selumetinib e i suoi tempi sul tasso di crescita tumorale, sulla risposta al dolore e sulla qualità di vita, oltre a fornire ulteriori dati di sicurezza e tollerabilità per selumetinib nella popolazione adulta con NF1-neurofibroma plessiforme.

Conclusioni: una svolta nel trattamento della NF1 negli adulti

I risultati dello studio KOMET rappresentano un importante progresso nel trattamento degli adulti con NF1 e neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili. Per la prima volta, uno studio randomizzato e controllato con placebo ha dimostrato che selumetinib può efficacemente ridurre il volume tumorale, alleviare il dolore e migliorare la qualità di vita in questa popolazione di pazienti.

Le osservazioni di riduzione del volume tumorale entro il ciclo 16, riduzione del dolore cronico e acuto, riduzione dell’uso di analgesici e diminuzione dell’interferenza del dolore dimostrano che selumetinib è efficace nel trattamento dei neurofibromi plessiformi negli adulti con NF1, aprendo nuove speranze per migliaia di pazienti che fino ad oggi avevano opzioni terapeutiche molto limitate.

Questo studio stabilisce selumetinib come un trattamento sicuro ed efficace per gli adulti con NF1, potenzialmente cambiando il paradigma di cura per questa condizione rara ma significativamente impattante sulla qualità di vita dei pazienti.